Le Rassl-5-Ht4

Une simple mutation dans le récepteur 5-HT4 rend ce RCPG totalement insensible à la sérotonine, son ligand endogène. Ce RCPG, induisant la production d AMPc, est Activable Seulement par des Ligands Synthétiques ce qui en fait un RASSL. Dans la première partie de la thèse, la modélisation moléculaire associée à la mutagenèse dirigée a permis de mettre en évidence l implication de deux résidus T3. 36 et W6. 48 dans l activation des ligands synthétiques. Dans la seconde partie de la thèse, le RASSL a permis d étudier le rôle fonctionnel de la dimérisation des RCPG de classe A. Nous avons ainsi clairement démontré que deux sous-unités activées conduisaient à une plus forte réponse cellulaire qu une seule sous-unité activée. Dans la dernière partie de la thèse, l outil pharmacologique RASSL-5-HT4, simple producteur d AMPc, a été introduit dans les neurones dopaminergiques dégénérant dans la maladie de Parkinson. L augmentation de la production d AMPc de façon contrôlée par les ligands synthétiques a permis de protéger ces neurones dans un modèle in vitro de dégénérescence.